ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ МАЛЬЧИКОВ
Л.Лоу, К.Вонг

Определение
Задержка полового развития у мальчиков — это отсутствие признаков полового созревания после 14 лет (это средний возраст начала полового развития плюс 2 стандартных отклонения).

Этиология и классификация

1. Конституциональная задержка роста и полового развития — это вариант нормы. Она обусловлена запаздыванием активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Из-за низкого уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона половое развитие начинается в 15 лет и позже.
   
2. Любые хронические системные заболевания могут вызвать задержку роста, созревания скелета и полового развития. К таким заболеваниям относятся в первую очередь ХПН, муковисцидоз, целиакия, бронхиальная астма, хронические воспалительные заболевания кишечника, тяжелый гипотиреоз. Задержка полового развития при нервной анорексии объясняется нарушением импульсной секреции гонадолиберина.
   
3. Вторичный гипогонадизм (вторичная тестикулярная недостаточность).
   При вторичном гипогонадизме половое развитие начинается с большим опозданием и протекает замедленно либо начинается, но не завершается. У больных высок риск бесплодия.
   1. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов почти всегда обусловлен хронической недостаточностью гонадолиберина и лишь в редких случаях — недостаточностью гонадотропных клеток аденогипофиза. Ребенок растет нормально до подросткового возраста, затем рост замедляется, а признаки полового развития не появляются. Подростки с этой патологией имеют евнухоидное телосложение. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов как отдельное заболевание встречается редко и примерно в половине случаев наследуется аутосомно-рецессивно. Гораздо чаще изолированный дефицит гонадотропных гормонов сочетается с другими аномалиями развития: аносмией или гипосмией (при синдроме Кальмана), дефектами срединных структур головного мозга и черепа, микропенией, крипторхизмом, цветовой слепотой, аномалиями почек и пястных костей.
      • Синдром Кальмана.
        Главные компоненты — вторичный гипогонадизм и аносмия или гипосмия. У некоторых больных наблюдаются цветовая слепота и тяжелые аномалии головного мозга и черепа по средней линии. Наследование X-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью. Причина аномалий при синдроме Кальмана — нарушение импульсной секреции гонадолиберина в гипоталамусе. В отличие от гипопитуитаризма, при синдроме Кальмана после многократного введения гонадолиберина уровни ЛГ и ФСГ в крови повышаются. У больных выявлены дефекты гена, контролирующего миграцию гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус, но дефекты гена гонадолиберина не обнаружены.
      • Синдром Паскуалини (синдром фертильного евнуха) — очень редкое заболевание, характеризующееся изолированным дефицитом ЛГ. У больных евнухоидное телосложение; яички нормального размера, дифференцированные клетки Лейдига отсутствуют или их очень мало, но сперматогенез не нарушен. Биохимические признаки: базальный и стимулированный гонадолиберином уровни ЛГ снижены или на нижней границе нормы; уровни ФСГ нормальные; уровень тестостерона слегка ниже нормы. Результаты пробы с ХГ нормальные. Предполагают, что синдром Паскуалини обусловлен частичным дефицитом гонадолиберина. Некоторые эндокринологи считают, что это не отдельная нозологическая форма, а вариант синдрома Кальмана.
      
      
   2. Идиопатический гипопитуитаризм.
      Под этим названием объединяют несколько спорадических и наследственных заболеваний. Врожденный идиопатический гипопитуитаризм проявляется у новорожденных тяжелой гипогликемией, гипонатриемией и поражениями печени, напоминающими гепатит. Почти всегда наблюдается микропения. Идиопатический гипопитуитаризм у мальчиков старшего возраста в 50—60% случаев бывает следствием родовой травмы и гипоксии. При МРТ обнаруживают гипоплазию или отсутствие аденогипофиза, разрыв ножки гипофиза или эктопию нейрогипофиза. Биохимические признаки: множественный дефицит гормонов аденогипофиза; функция нейрогипофиза не нарушена. Секреторная реакция аденогипофиза на либерины неодинакова у разных больных и зависит от возраста.
      
   3. Заболевания ЦНС, нарушающие функцию гипоталамуса и гипофиза:
      • Опухоли (краниофарингиома, супраселлярная астроцитома, глиома зрительного нерва, дисгерминома, тератома, гистиоцитоз X и другие гранулематозы).
      • Аномалии развития (дефекты срединных структур головного мозга и черепа, септооптическая дисплазия, гидроцефалия).
      • Инфекции (менингит, энцефалит).
      • Черепно-мозговая травма.
      • Гипоплазия зрительных нервов с нормальной или отсутствующей прозрачной перегородкой — пример голопрозэнцефалии неясного происхождения; чаще встречается у первого ребенка молодой матери. Дисфункция гипофиза в таких случаях проявляется по-разному и может прогрессировать, поэтому дети с этой аномалией нуждаются в регулярных обследованиях.
      • Аплазия или гипоплазия гипофиза могут сочетаться с врожденной гиперплазией коры надпочечников.
   4. Лучевая терапия лейкозов и опухолей головного мозга нередко повреждает гипоталамо-гипофизарную систему. В первую очередь нарушается секреция СТГ, затем гонадотропных гормонов и АКТГ. Доза облучения 27—35 Гр вызывает изолированный дефицит СТГ, а дозы выше 45 Гр приводят к апитуитаризму.
   5. Вторичный гипогонадизм развивается у больных большой талассемией и гемохроматозом, так как после многократных переливаний крови в гипофизе и гипоталамусе откладывается железо.
   6. Дефицит гонадотропных гормонов наблюдается при синдромах Прадера—Вилли и Лоренса—Муна—Бидля.
   
   
4. Первичный гипогонадизм (первичная тестикулярная недостаточность). Первичный гипогонадизм может быть врожденным (при некоторых наследственных синдромах) и приобретенным. В обоих случаях дефицит тестостерона приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ, однако это повышение обычно выявляется только в подростковом возрасте.
   1. Синдром Клайнфельтера встречается у 1 из 500 мальчиков. Больные с классическим вариантом синдрома имеют кариотип 47,XXY. Возможны и другие кариотипы, а у 8% больных выявляется мозаицизм 46,XY/47,XXY. Синдром обычно проявляется в подростковом возрасте как задержка полового развития. Половой член и яички уменьшены, телосложение евнухоидное, имеются гинекомастия и умеренная задержка психического развития. Больные предрасположены к сахарному диабету, заболеваниям щитовидной железы и раку молочной железы.
      
   2. Синдром Нунан встречается у 1 из 8000 новорожденных (у 1 из 16 000 мальчиков); кариотип нормальный. Наследование аутосомно-доминантное. По основным клиническим проявлениям (крыловидные складки на шее, вальгусная деформация локтевых суставов, низкорослость, лимфатические отеки кистей и стоп) синдром Нунан весьма сходен с синдромом Тернера. Другие признаки синдрома Нунан: птоз, впалая грудная клетка, пороки правых отделов сердца (стеноз легочной артерии), треугольное лицо и умственная отсталость. У мальчиков встречается крипторхизм или микропения.
   3. Приобретенный первичный гипогонадизм (приобретенная тестикулярная недостаточность).
      Самые частые причины:
      • Вирусный орхит (наиболее распространенные возбудители — вирус эпидемического паротита, вирус Коксаки B и ECHO-вирусы).
        
      • Противоопухолевые средства, особенно алкилирующие вещества и метилгидразины, повреждают клетки Лейдига и сперматогенные клетки. В препубертатном возрасте эти клетки находятся в состоянии покоя, поэтому они менее чувствительны к цитотоксическому действию противоопухолевых препаратов. Напротив, в пубертатном и особенно в постпубертатном периоде эти препараты могут вызвать необратимые изменения сперматогенного эпителия.
      • Направленное облучение также повреждает сперматогенный эпителий.
      • Функция яичек нарушается после приема больших доз циклофосфамида и облучения всего тела при подготовке к трансплантации костного мозга.

Обследование
Обследование показано подросткам 14 лет и старше, если отсутствуют признаки полового развития.
Анамнез: хронические системные заболевания, неврологические нарушения, аносмия или гипосмия, гепатит у новорожденных, приступы гипогликемии в грудном возрасте, случаи задержки роста и полового развития у родственников.
Осмотр, физикальное и неврологическое исследование. Нарушения зрения, нистагм, микрофтальмия и гипоплазия дисков зрительных нервов (при офтальмоскопии) указывают на септооптическую дисплазию. Для синдрома Лоренса—Муна—Бидля характерны пигментная дегенерация сетчатки, полидактилия, умственная отсталость и ожирение. Следует помнить и о других синдромах и дефектах срединных структур головного мозга и черепа. Микропения свидетельствует о дефиците гонадотропных гормонов во внутриутробном периоде.
Лабораторная и инструментальная диагностика. Обязательно определяют уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона, пролактина в сыворотке; устанавливают костный возраст по рентгенограмме левой кисти и запястья, проводят рентгенографию черепа. При необходимости делают общий анализ крови, определяют СОЭ, исследуют функцию почек, печени и щитовидной железы и определяют уровень кортизола. Снижение уровней ЛГ и ФСГ наблюдается при вторичном гипогонадизме (заболеваниях гипоталамуса или гипофиза). Повышение уровней ЛГ и ФСГ указывает на первичный гипогонадизм (первичную тестикулярную недостаточность).
Цитогенетическое исследование проводят для подтверждения диагноза хромосомных болезней. При синдроме Клайнфельтера чаще всего выявляется кариотип 47,XXY либо мозаицизм 46,XY/47,XXY. У 50% больных с синдромом Прадера—Вилли обнаруживается делеция 15q11—13.
При подозрении на гипопитуитаризм проводят следующие исследования:

1. Для подтверждения дефицита СТГ — гипогликемическую пробу с аргинином и инсулином.
   
2. Для подтверждения дефицита пролактина — пробу с тиролиберином. в. Для подтверждения дефицита ЛГ и ФСГ — пробу с гонадолиберином.
3. Можно использовать и комбинированные пробы для оценки функции аденогипофиза.
4.  Для выявления опухолей и других органических поражений ЦНС проводят КТ или МРТ черепа.
   
5. При органическом поражении ЦНС гипопитуитаризм часто сочетается с нарушением функции нейрогипофиза. Поэтому исключают несахарный диабет.

Дифференциальная диагностика изолированного дефицита гонадотропных гормонов и конституциональной задержки полового развития. Поскольку клиническая картина при этих состояниях сходная, различить их довольно трудно.

1. Для изолированного дефицита гонадотропных гормонов характерны нормальный рост и нормальная скорость роста, а для конституциональной задержки полового развития характерна низкорослость.
2. При обоих состояниях базальные уровни ЛГ и ФСГ снижены, а уровни других гормонов аденогипофиза находятся в пределах нормы. Поэтому обычные гормональные исследования и проба с гонадолиберином ничего не дают для диагноза. Иногда используют пробу с синтетическим аналогом гонадолиберина — нафарелином. После однократной инъекции нафарелина уровни ФСГ, ЛГ и тестостерона у больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов повышаются не так значительно, как у больных с конституциональной задержкой полового развития.
3. При конституциональной задержке полового развития базальный уровень пролактина нормальный или слегка снижен и значительно возрастает после введения тиролиберина. У большинства больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов базальный уровень пролактина низкий и не возрастает либо незначительно возрастает после стимуляции тиролиберином.
4. С помощью высокочувствительного твердофазного иммунофлюориметрического анализа установили, что у больных с синдромом Кальмана нет ночных выбросов ЛГ и ФСГ. Следовательно, можно отличить этот синдром от конституциональной задержки полового развития путем частого взятия крови в ночное время. Это, однако, не всегда возможно на практике.

Лечение

1. Заместительная терапия тестостероном применяется для стимуляции полового развития у подростков с гипогонадизмом. Лечение начинают с 12—14 лет.
2. Для профилактики и лечения бесплодия при вторичном гипогонадизме подросткам старше 14 лет и молодым мужчинам вместо тестостерона назначают ХГ, менотропин или гонадорелин.
3. При сочетанном дефиците СТГ и гонадотропных гормонов сначала проводят заместительное лечение соматропином. Когда костный возраст достигает 12 лет, начинают стимуляцию полового развития (добавляют тестостерон). Некоторые авторы предлагают увеличивать дозу соматропина в момент назначения тестостерона. Однако такой прием ускоряет только половое развитие, но не увеличивает окончательный рост.
4. Подростки с конституциональной задержкой роста и полового развития нуждаются прежде всего в психологической поддержке. К медикаментозному лечению прибегают только в тех случаях, когда подросток болезненно воспринимает свое состояние.
   1. Если главная причина беспокойства — отставание в росте, назначают анаболический стероид. Такое лечение ускоряет рост и позволяет избежать низкорослости.
   2.  Если подростка тревожит задержка полового развития, назначают тестостерона энантат, 100 мг в/м 1 раз в месяц в течение 3 мес. Такое лечение умеренно стимулирует рост полового члена и развитие оволосения. Через 3—4 мес можно назначить дополнительный короткий курс тестостерона. Нередко в течение года после назначения тестостерона начинается половое развитие.

Отправить ссылку другу