НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ И МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ
Р.Слотник

Основные понятия
Генетика изучает вопросы наследственности и изменчивости. Медицинская генетика изучает роль наследственности в патологии человека.

Исторические сведения

1. Первый шаг в изучении наследственности был сделан Грегором Менделем. Он заложил основу для понимания основных положений генетики, в том числе генетики человека. Гипотезы Менделя можно обобщить в виде трех основных законов.
1. Закон единообразия
   Наследственные задатки не смешиваются, а передаются от родителей потомкам в виде дискретных единиц — наследственных факторов. Эта гипотеза оставалась забытой до тех пор, пока 50 лет спустя не появилось понятие «ген».
2. Закон расщепления
   Каждый признак в организме обусловлен двумя парными генами — аллелями. Каждый отдельный признак кодируется одним из двух различных аллелей (доминантным или рецессивным). В процессе мейоза каждая пара аллелей разделяется и каждая гамета получает по одному аллелю.
3. Закон независимого распределения генов
   При образовании гамет происходит независимое распределение генов в различных комбинациях: в каждую гамету может попасть любой аллель из пары генов одновременно с любым другим из другой пары. Законы расщепления и независимого распределения создали предпосылки для развития хромосомной теории наследственности.
2. В 1902 г. Гаррод показал, что алкаптонурия наследуется в соответствии с законом расщепления, сформулированным Менделем.
3. Следующим этапом в развитии генетики было изучение закономерностей наследования на хромосомном уровне. Хромосомная теория наследственности была разработана Т. Морганом и К. Бриджесом в 1910—1920 гг. Исследования проводили на плодовой мушке Drosophila melanogaster. Авторам удалось описать конденсацию хромосом в процессе митоза. С развитием хромосомной теории наследственности было установлено, что гены представляют собой участки хромосом, расположенные линейно и занимающие определенные места — локусы. Гены, локализованные в пределах одной хромосомы, составляют одну группу сцепления и наследуются совместно. Сцепленное наследование может нарушаться в результате рекомбинации.
4. Существенную роль в развитии генетики сыграла концепция «один ген — один фермент», выдвинутая в 40-е гг. Бидлом и Тейтемом. Согласно этой концепции, каждый ген определяет структуру одного фермента. Результаты работы этих ученых заложили основу для биохимической генетики.
5. В 40—50-х гг. Лурия, Дельбрюк и Ледерберг, изучая свойства бактерий и вирусов, установили, что материальный носитель наследственной информации — это ДНК.
6. В 1953 г. Уотсон и Крик описали трехмерную структуру ДНК.
7. В 60—70-х гг. был описан механизм синтеза белка. Последовательность нуклеотидов ДНК копируется на мРНК. Последняя переходит из ядра в цитоплазму, где прикрепляется к рибосомам. Последовательность нуклеотидов мРНК транслируется в аминокислотную последовательность белка. Таким образом, на клеточном уровне генетическая информация реализуется посредством синтеза белка.
8. Усовершенствование цитогенетических методов исследования значительно расширило и углубило представление о тонкой структурной организации хромосом, позволило исследовать кариотип человека. Кариотип — это совокупность признаков хромосомного набора (число, размер и форма хромосом) отдельного биологического вида. При дифференциальном окрашивании хромосом человека на некоторых из них было обнаружено более 2000 поперечных полос разной интенсивности. Поскольку геном человека насчитывает около 100 000 генов, каждая из таких полос содержит огромное количество генетического материала.
9. В 70—80-х гг. благодаря быстрому развитию молекулярной генетики и генетического анализа удалось более детально изучить геном человека, а также структуру и функцию ДНК. Это позволило установить причины многих наследственных болезней человека. Обнаруживают все новые гены, мутация или повреждение которых приводят к структурным и биохимическим нарушениям в организме человека. Изучение молекулярных основ наследственных болезней позволяет разрабатывать их диагностику и профилактику.

Классификация наследственных болезней
Проявления любой наследственной болезни зависят от взаимодействия двух факторов: генетического дефекта и окружающей среды. Наследственные болезни делят на следующие группы:

1. Моногенные болезни
   1. Обусловлены мутациями или отсутствием отдельных генов и наследуются в полном соответствии с законами Менделя (аутосомное или сцепленное с X-хромосомой наследование, доминантное или рецессивное).
   2. Мутации могут захватывать как один, так и оба аллеля.
   3. Клинические проявления возникают в результате отсутствия определенной генетической информации либо реализации дефектной.
   4. Хотя распространенность моногенных болезней невысока, полностью они не исчезают. Для моногенных болезней характерны «молчащие» гены, действие которых проявляется под влиянием окружающей среды. В настоящее время патогенез большинства моногенных болезней изучен на молекулярном уровне.
2. Хромосомные болезни
   1. Возникают вследствие изменения числа или структуры хромосом.
   2. При каждом заболевании наблюдается типичный кариотип и фенотип (например, синдром Дауна).
   3. Хромосомные болезни встречаются значительно чаще моногенных — у 6—10 из 1000 новорожденных.
3. Полигенные болезни
   1. Обусловлены взаимодействием определенных комбинаций аллелей разных локусов и экзогенных факторов.
   2. Полигенно наследуются некоторые злокачественные новообразования, пороки развития, а также предрасположенность к ИБС, сахарному диабету и алкоголизму.
   3. Полигенные болезни не наследуются по законам Менделя. Для оценки генетического риска используют специальные таблицы.

Генетический материал клетки и основные типы генетических нарушений
Гены

1. Генетический материал клетки состоит из функционально неделимых единиц — генов.
2. Геном человека насчитывает около 100 000 генов, которые располагаются по всей длине хромосом.
3. Линейное расположение генов на хромосомах позволило построить генетические карты.
4. На каждой хромосоме гены расположены в строго определенном порядке.

Хромосомы

1. В световом микроскопе хромосомы хорошо различимы только в метафазе, когда они находятся в спирализованном состоянии.
2. Хромосомный набор человека включает 23 пары хромосом. Каждая пара представлена двумя гомологичными хромосомами. Одна из них исходит от матери, другая — от отца. Гомологичные хромосомы имеют одинаковую структуру, идентичный набор генов и порядок их расположения. Одна пара представлена половыми хромосомами (XX или XY).
3. Существует два типа деления клеток — митоз и мейоз. Оба обеспечивают сохранение в ряду поколений постоянного числа хромосом. Митоз — универсальный способ деления соматических клеток. Генетический материал одинаково распределяется между дочерними клетками. Мейоз происходит в процессе гаметогенеза. Количество хромосом уменьшается в 2 раза, то есть их набор становится гаплоидным. В процессе сперматогенеза из родительской клетки образуются 4 гаплоидных гаметы, а в процессе оогенеза — 1.
4. При мейозе происходит рекомбинация генетического материала.
5. Деление клетки может нарушаться. Наиболее серьезные последствия имеют нарушения 1-го деления мейоза. В результате нерасхождения хромосом образуются гаметы с избыточным и недостаточным количеством хромосом. Оплодотворение таких гамет приводит к развитию анеуплоидного организма, то есть организма, клетки которого содержат число хромосом, не кратное гаплоидному. Такие организмы часто нежизнеспособны.

Геном
В конце 80-х гг. была разработана программа «Геном человека». Возможно, это исследование даст более полное представление о взаимодействии генов между собой и влиянии экзогенных факторов на реализацию генетической информации.

1. Генетическая информация человека и животных содержится в ДНК.
2. ДНК состоит из двух полинуклеотидных цепей. Каждая цепь построена из нуклеотидов, содержащих неорганический фосфат и дезоксирибозу, связанную с пуриновым или пиримидиновым азотистыми основаниями.
3. Перед делением клетки происходит удвоение ДНК каждой хромосомы. Спираль ДНК раскручивается, комплементарные цепи отделяются одна от другой. Затем происходит репликация, которая обеспечивает точное копирование генетической информации. В процессе репликации возможны ошибки — вставки или выпадения азотистых оснований. В результате возникают точечные мутации. Последствия мутаций различны: одни могут не проявляться, другие — приводить к гибели клетки.
4. Реализация генетической информации в живых клетках (синтез белка) осуществляется благодаря транскрипции и трансляции. Нуклеотидная последовательность ДНК копируется с образованием мРНК. Последняя выходит в цитоплазму и прикрепляется к рибосомам, где ее нуклеотидная последовательность транслируется в последовательность аминокислот, составляющих белок. Таким образом, последовательность аминокислот в полипептидной цепи определяется последовательностью нуклеотидов в ДНК.
5. Выпадение или замена хотя бы одного нуклеотида приводит к существенным изменениям структуры и функции кодируемого белка. Открытие механизма реализации наследственной информации было одним из самых значительных научных событий XX века.
6. Кроме участков, кодирующих последовательность аминокислот в белке (экзоны), каждый ген содержит и некодирующие участки, часть из которых регулирует синтез РНК. При созревании мРНК некодирующие участки (интроны) вырезаются и в дальнейшем не транслируются. Экзоны соединяются в молекулу транслируемой мРНК. Этот процесс получил название сплайсинга.

Типы наследования болезней
Моногенное наследование
Признак, кодируемый одним геном, наследуется в соответствии с законами Менделя и называется менделирующим. Совокупность всех генов организма называется генотипом. Фенотип — это реализация генотипа (в морфологическом и биохимическом отношениях) в конкретных условиях внешней среды.

1. Одно из возможных структурных состояний гена называется аллелем. Аллели возникают в результате мутаций. Потенциальное число аллелей для каждого гена практически не ограничено. У диплоидных организмов ген может быть представлен только двумя аллелями, локализованными на идентичных участках гомологичных хромосом. Состояние, когда гомологичные хромосомы несут разные аллели одного гена, называется гетерозиготным.
2. Наследование моногенных болезней — аутосомное или сцепленное с X-хромосомой — можно определить при изучении родословной. По характеру проявления признака в гетерозиготном организме наследование разделяют на доминантное и рецессивное. При доминантном наследовании заболевание проявляется, если хотя бы одна из гомологичных хромосом несет патологический аллель, при рецессивном — только в случае, когда обе гомологичные хромосомы несут патологический аллель.
3. 1. Аутосомно-доминантное наследование
      К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относятся болезнь Гентингтона, ахондроплазия (хондродистрофия) и нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена)
      • Сегодня известно около 5000 моногенных болезней. Более половины из них наследуются по аутосомно-доминантному типу.
      • Аутосомно-доминантные заболевания передаются из поколения в поколение. У больного ребенка обязательно болен один из родителей.
      • Если болен один из родителей, доля пораженных детей составляет примерно 50%. У здоровых членов семьи рождаются здоровые дети.
      • Аутосомно-доминантные заболевания наследуются всегда, независимо от пола ребенка и пола больного родителя. Исключения встречаются в случаях новых мутаций и неполной пенетрантности гена.
   2. Аутосомно-рецессивное наследование
      К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся болезнь Тея—Сакса, муковисцидоз и большинство наследственных нарушений обмена веществ. Аутосомно-рецессивные заболевания обычно протекают тяжелее аутосомно-доминантных.
      • Если оба родителя здоровы, но являются носителями патологического гена, риск рождения больного ребенка составляет 25%.
      • Здоровый ребенок при этом в 2/3 случаев оказывается гетерозиготным носителем патологического гена.
      • У ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием, особенно редким, родители часто оказываются кровными родственниками.
      • Лица мужского и женского пола болеют одинаково часто.
   3. Наследование, сцепленное с X-хромосомой
      К заболеваниям с этим типом наследования относятся гемофилии A и B, а также миопатия Дюшенна. Сцепленное с X-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям, наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный рахит) и недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы.
      • Болеют преимущественно мужчины.
      • При рецессивном типе наследования все сыновья больного здоровы. У дочерей заболевание не проявляется (гетерозиготное носительство), однако риск заболевания их сыновей составляет 50%.
      • При доминантном типе наследования все сыновья больного здоровы, все дочери — больны. Риск заболевания детей, родившихся у дочерей больного, составляет 50% независимо от пола.
   4. Проявление гена
      Количественные характеристики фенотипического проявления гена следующие:
      • Пенетрантность — частота проявления гена в фенотипе его носителей. Если у части лиц, несущих данный ген, он фенотипически не проявляется, говорят о неполной пенетрантности.
      • Экспрессивность — степень фенотипического проявления одного и того же гена у разных лиц. Различия одного и того же признака у кровных родственников объясняются разной экспрессивностью гена, контролирующего этот признак. Разная экспрессивность встречается при большинстве моногенных болезней.
      • Начало клинических проявлений. Не все наследственные болезни проявляются сразу после рождения. Например, болезнь Гентингтона обычно проявляется после 30—40 лет. Фенилкетонурия не проявляется внутриутробно, первые признаки заболевания возникают только после того, как ребенка начинают кормить.
      • Плейотропность. Мутация одного гена приводит к структурным и функциональным нарушениям только одного белка. Однако если этот белок участвует в нескольких физиологических процессах, то его повреждение проявится одновременно в нескольких формах. Примером служит синдром Марфана, заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Мутация гена, кодирующего синтез белка фибриллина, сопровождается многочисленными клиническими проявлениями: подвывихом хрусталика, аневризмой восходящей аорты, пролапсом митрального клапана и др.

Полигенное наследование не подчиняется законам Менделя и не соответствует классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с X-хромосомой.

1. Признак (заболевание) контролируется сразу несколькими генами. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов.
2. К полигенным болезням относятся расщелина губы (изолированная или с расщелиной неба), изолированная расщелина неба, врожденный вывих бедра, стеноз привратника, дефекты нервной трубки (анэнцефалия, позвоночная расщелина), врожденные пороки сердца.
3. Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей.
4. Генетический риск значительно снижается с уменьшением степени родства.
5. Генетический риск полигенных болезней оценивают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко бывает сложно.

Не так давно благодаря достижениям молекулярной генетики были изучены другие типы наследования, отличные от моногенного и полигенного.

1. Мозаицизм — наличие в организме двух или более клонов клеток с разными хромосомными наборами. Такие клетки образуются в результате хромосомных мутаций. Мозаицизм наблюдается при многих хромосомных болезнях. Считается, что соматические мутации и мозаицизм играют немаловажную роль в этиологии многих видов злокачественных новообразований. Мозаицизм встречается также и среди половых клеток. При оогенезе происходит 28—30 митотических делений, а при сперматогенезе — до нескольких сотен. В связи с этим при несоматическом мозаицизме повышаются частота проявления мутации и риск передачи ее следующим поколениям. Несоматический мозаицизм наблюдается при несовершенном остеогенезе и некоторых заболеваниях, наследуемых сцепленно с X-хромосомой.
2. Митохондриальные болезни. Митохондрии имеют собственную ДНК; мтДНК располагается в матриксе органеллы и представлена кольцевой хромосомой. Считается, что при клеточном делении митохондрии случайно распределяются между дочерними клетками. Для митохондриальных болезней характерна различная экспрессивность, поскольку фенотипическое проявление патологического гена зависит от соотношения нормальных и мутантных митохондрий. Среди митохондриальных болезней лучше всего изучен синдром Лебера. Заболевание проявляется быстрым развитием атрофии зрительных нервов, которая ведет к слепоте. Митохондриальные болезни наследуются только по материнской линии.
3. Геномный импринтинг. Согласно Менделю, проявление признака не должно зависеть от того, получен ли ген от матери или от отца. У этого правила существуют исключения, например геномный импринтинг.
   1. Самые известные примеры геномного импринтинга — синдром Прадера—Вилли и синдром Ангельмана. Оба заболевания вызваны делецией длинного плеча 15-й хромосомы. Однако, если мутантную хромосому ребенок унаследовал от отца, развивается синдром Прадера—Вилли. Клинические проявления — ожирение, гипогонадизм, маленькие кисти и стопы, умственная отсталость. Если же мутантная хромосома получена от матери, развивается синдром Ангельмана. Клинические проявления синдрома Ангельмана — характерная походка (на широко расставленных ногах с согнутыми в локтях руками) и характерные черты лица (прогения, макростомия, широкие межзубные промежутки, расходящееся косоглазие).
   2. Причины геномного импринтинга пока не установлены, возможно, он связан с разным типом укладки ДНК в мужских и женских гаметах.
4. Однородительская дисомия — переход к потомку пары гомологичных хромосом от одного из родителей. С однородительской дисомией, возможно, связана передача гемофилии A от отца сыну. Пока не ясно, следует ли считать однородительскую дисомию особым случаем мозаицизма или это отдельная хромосомная аномалия.

Диагностика и лечение
Существуют разные методы пренатальной диагностики и лечения наследственных болезней. Вначале проводят медико-генетическое консультирование, получают согласие беременной на исследование, рассказывают ей обо всех возможных методах обследования, объясняя их суть.

Амниоцентез

1. Амниоцентез уже более двадцати лет используют для пренатальной диагностики наследственных болезней.
2. Эффективность и относительная безопасность метода подтверждены многочисленными проспективными исследованиями.
3. Оптимальный срок для амниоцентеза — 15—20-я неделя беременности. Забор 20—30 мл околоплодных вод (примерно 5—8% их общего объема) не представляет опасности для матери и плода.
4. На 15—20-й неделе беременности в околоплодных водах содержится большое количество жизнеспособных клеток, поэтому сложно получить их культуру. Клетки и надосадочную жидкость, полученные при амниоцентезе, используют для цитогенетического, биохимического и молекулярно-генетического исследований.
5. Амниоцентез, как правило, проводят в амбулаторных условиях.
6. Перед амниоцентезом обязательно проводят УЗИ. Уточняют локализацию плаценты и объем околоплодных вод, подтверждают жизнеспособность плода, исключают многоплодную беременность. Осматривают придатки и матку, обращая внимание на наличие миоматозных узлов. Уточняют расположение мочевого пузыря, петель кишечника и пуповины. Для забора околоплодных вод выбирают участок, удаленный от плаценты.
7. Кожу живота обрабатывают антисептиком. Производят местную анестезию.
8. Амниоцентез выполняют под постоянным контролем УЗИ.
9. Первые несколько миллилитров околоплодных вод выливают (в них могут попасть клетки матери).
10. Если аспирация околоплодных вод затруднена, под контролем УЗИ положение иглы меняют. По окончании манипуляции вначале удаляют шприц, затем — иглу.
11. После амниоцентеза при помощи УЗИ оценивают состояние плода, плаценты и пуповины. Отмечают сердцебиение плода, исключают кровотечение.
12. Независимо от того, была ли при пункции повреждена плацента, беременным с Rh-отрицательной кровью вводят анти-Rh0(D)-иммуноглобулин, 0,3 мг в/м.
13. В связи с тем что после амниоцентеза возможны подтекание околоплодных вод, кровянистые выделения из половых путей, схваткообразная боль внизу живота и лихорадка, в течение 24—48 ч беременной рекомендуют ограничить физическую активность.
14. Исследование информативно только в том случае, если полученный материал послан в лабораторию, которая проводит как биохимическое, так и цитогенетическое исследования. Необходим и специалист, который может правильно оценить полученные результаты.
15. Осложнения. Амниоцентез считается несложной манипуляцией, однако ее всегда должен производить опытный врач. Среди осложнений следует отметить самопроизвольный аборт и кровотечение у беременной и плода. И хотя риск осложнений невелик (по некоторым данным, риск самопроизвольного аборта не превышает 0,5%), супругов предупреждают о них. Окончательное решение о проведении исследования супружеская пара должна принять самостоятельно.

Ранний амниоцентез — это амниоцентез на сроке беременности менее 15 нед. Это исследование стало возможным благодаря совершенствованию УЗИ.

1. Ранний амниоцентез назначают, когда необходимость в пренатальной диагностике возникает на сроке беременности менее 15 нед, а срок для исследования ворсин хориона уже прошел.
2. Техника операции такая же, как при обычном амниоцентезе, но забирают меньший объем околоплодных вод.
3. Амниоцентез обязательно проводят под контролем УЗИ, так как в ранние сроки беременности высок риск перфорации кишечника или мочевого пузыря. Поскольку на ранних сроках амнион и хорион еще не полностью объединились, беременная может не почувствовать, как игла прошла плодные оболочки. Это создает дополнительные технические трудности.
4. Осложнения. Трудно утверждать, что ранний амниоцентез столь же безопасен, как обычный. Хотя имеются сообщения о достаточно большом опыте использования раннего амниоцентеза, больших проспективных исследований пока не проводилось.

Исследование ворсин хориона позволяет диагностировать наследственные болезни в I триместре беременности.

1. Материал для исследования берут из ворсинчатого хориона (в дальнейшем входит в состав плаценты), так как его клетки быстро делятся, а ворсины хорошо видны при УЗИ.
2. В зависимости от локализации плаценты используют абдоминальный или влагалищный доступ. При влагалищном доступе в канал шейки матки вводят пластиковый катетер диаметром 1,5 мм с мандреном. Для абдоминального доступа используют иглу 20 G (игла для люмбальной пункции).
3. Материал берут в количестве 5—50 мг и направляют на цитогенетическое, биохимическое и молекулярно-генетическое исследования.
4. Биопсию хориона можно проводить под местной анестезией. При наличии хорошо оснащенной лаборатории ответ можно получить достаточно быстро.
5. Осложнения
   1. Согласно ретроспективным исследованиям, риск самопроизвольного аборта после амниоцентеза и биопсии ворсин хориона (при абдоминальном и влагалищном доступах) примерно одинаков. Необходимо также учитывать риск самопроизвольного аборта на сроке 10—13 нед, который составляет 2%.
   2. Сообщалось, что при биопсии хориона высок риск повреждения и даже ампутации конечностей плода. Для получения достоверных результатов и снижения риска осложнений биопсию хориона на сроке беременности менее 8 нед должен производить опытный врач.

Кордоцентез — пункция пуповины под контролем УЗИ. Метод используют для пренатальной диагностики наследственных болезней, внутриутробной инфекции, а также для внутриутробного переливания крови и оценки риска изоиммунизации. Операцию должен производить опытный врач. Риск гибели плода вследствие кордоцентеза составляет 1—2%. Кроме того, повышается риск пороков развития и внутриутробной задержки развития. Риск осложнений значительно возрастает при маловодии.

Новые методы, пока находящиеся на стадии разработки, открывают большие возможности в пренатальной диагностике наследственных болезней.

1. Один из них заключается в выделении клеток плода из крови матери при помощи проточной цитофлюориметрии. Полученные клетки подвергают цитогенетическому и молекулярно-генетическому исследованию. Пока неясно, какие клетки лучше использовать — клетки трофобласта или лейкоциты. Дополнительные трудности связаны с тем, что в крови матери могут годами оставаться клетки плодов от предыдущих беременностей.
2. Для преимплантационной диагностики используют молекулярно-генетическое исследование. Исследуют полярное тельце (либо до оплодотворения, либо вскоре после него). После анализа ДНК в полость матки возвращают только клетки с нормальным генотипом. Кроме того, в эксперименте проводят флюоресцентную гибридизацию ДНК in situ.

Генетическое обследование
Цель генетического обследования — выявить лиц, у которых велик риск рождения ребенка с наследственной болезнью.

1. Любое генетическое исследование проводят только после медико-генетического консультирования. При положительном результате исследования медико-генетическое консультирование проводят повторно. При обсуждении с супружеской парой результатов исследования важную роль играет тактичное и предупредительное поведение врача.
2. Прежде чем приступить к исследованию, необходимо подробно рассказать супругам о предлагаемом методе и получить их согласие. В беседе врач не должен настаивать, предоставляя супругам самим сделать выбор.
3. Генетическое обследование вовсе не подразумевает обязательное использование специальных методов исследования.
4. В каждом случае оценивают надежность и стоимость выбранного метода. Убеждаются в том, что супруги правильно понимают цель исследования. Кроме того, учитывают, что отдельные методы исследования могут отрицательно сказаться на течении беременности.

Обследование на носительство

1. В некоторых этнических группах проводят обследование на носительство следующих наследственных болезней.
   1. Болезнь Тея—Сакса (у евреев).
   2. Серповидноклеточная анемия (у американских негров).
   3. Альфа- и бета-талассемии (у выходцев с Ближнего Востока, из Средиземноморья и Юго-Восточной Азии).
2. Исследования на эти заболевания достаточно просты и допустимы во время беременности.
3. Если носительство выявлено у обоих супругов, показано обследование плода.
4. Вопрос об обязательном обследовании на носительство муковисцидоза окончательно не решен. Хотя частота носительства этого заболевания среди белых жителей Северной Америки достаточно высока (1:20), при обследовании удается выявить лишь 85—87% носителей.

Обследование беременных старше 35 лет

1. В возрасте беременной старше 35 лет повышается риск анеуплоидии гамет. Причина нерасхождения хромосом в мейозе точно не установлена.
2. В течение последних 20 лет для пренатальной диагностики анеуплоидии у плода беременным в возрасте старше 35 лет проводят амниоцентез. Самая частая болезнь, при которой плод рождается живым, — синдром Дауна. В США его распространенность составляет 1 случай на 600 родов. У родившихся от женщин старше 35 лет распространенность выше — 1 случай на 384 родов (см. табл. 23.7). Менее распространены трисомия по 18-й хромосоме (синдром Эдвардса) и трисомия по 13-й хромосоме (синдром Патау).

Дефекты нервной трубки у плода
В конце 70-х гг. английскими и американскими учеными было установлено, что при дефектах нервной трубки у плода (анэнцефалия и позвоночная расщелина) в сыворотке матери повышается содержание альфа-фетопротеина.

1. Альфа-фетопротеин синтезируется в печени плода. При дефектах нервной трубки альфа-фетопротеин проникает сквозь стенку капилляров в области дефекта в околоплодные воды, а оттуда — в кровоток матери.
2. Благодаря определению уровня альфа-фетопротеина в сыворотке матери удалось повысить точность диагностики дефектов нервной трубки плода. Так, с помощью этого метода выявляется до 97—910% случаев анэнцефалии.
3. Определение уровня альфа-фетопротеина в сыворотке также используют для диагностики многоплодной беременности, дефектов передней брюшной стенки и других пороков развития у плода.
4. Установлено, что при синдроме Дауна у плода содержание альфа-фетопротеина в сыворотке матери снижается. При обследовании беременных моложе 35 лет было выяснено, что на основании снижения уровня альфа-фетопротеина в сыворотке матери удается выявить примерно 20% случаев беременностей плодом с синдромом Дауна. Дальнейшие исследования показали, что при синдроме Дауна у плода в сыворотке матери также снижается содержание неконъюгированного эстриола и бета-субъединицы ХГ. Таким образом, для оценки степени риска синдрома Дауна было предложено помимо возраста учитывать содержание в сыворотке альфа-фетопротеина, неконъюгированного эстриола и бета-субъединицы ХГ. В настоящее время это исследование широко применяют в США. Если по его результатам риск рождения плода с синдромом Дауна повышен, то проводят медико-генетическое консультирование и амниоцентез. Большое значение для правильной оценки степени риска имеет точный срок беременности. Указанные биохимические показатели (как в норме, так и при синдроме Дауна) изменяются в течение беременности. В связи с этим ошибка в определении срока беременности даже на 7—10 сут может привести к неправильной оценке степени риска. Было подсчитано, что точность определения степени риска синдрома Дауна у плода достигает 60—65%.
5. Общие рекомендации по диагностике.
   1. Прежде чем назначить исследование, супружеской паре подробно разъясняют содержание и цель метода. Для больных с риском генетических нарушений подобная беседа особенно важна, поскольку она включает элементы обучения и недирективного консультирования. Перед тем как получить от супружеской пары согласие на исследование, врач обязан предоставить полную информацию о прогнозе для беременности, о том, какие заболевания возможны у ребенка и каковы методы их диагностики.
   2. Беседу должен проводить опытный специалист. Инвазивные методы исследования (амниоцентез и биопсию хориона) следует назначать строго по показаниям.
   3. Основные принципы генетического обследования были сформулированы Экспертным советом Американской медицинской ассоциации: «Врачи… не должны навязывать будущим родителям свои взгляды и моральные принципы и влиять на решения супругов и других членов семьи. Любое решение семья принимает самостоятельно и добровольно».

Медико-генетическое консультирование и оценка генетического риска
При проведении пренатальной диагностики беременной оказывают психологическую поддержку, подробно сообщают ей об этапах обследования и его результатах.

1. Беременной разъясняют диагноз, прогноз заболевания и методы его лечения.
2. Объясняют особенности наследования заболевания и степень генетического риска.
3. Сообщают о том, как можно снизить генетический риск.
4. Предоставляют супругам информацию, необходимую для решений относительно дальнейшего обследования и сохранения беременности.
5. Помогают выбрать метод лечения для больного родственника и наиболее эффективный метод снижения генетического риска.

Медико-генетическое консультирование включает несколько этапов.

1. Диагностика заболевания и оценка степени риска. Врач должен установить следующее.
   1. Диагноз.
   2. Причину заболевания.
   3. Возможность повторных случаев заболевания в семье.
   4. Наиболее эффективные методы диагностики и лечения.
   Точная диагностика дает ответы на первые два вопроса. Расчет генетического риска позволит оценить возможность повторных случаев заболевания. Методы диагностики и лечения устанавливают в зависимости от отношения беременной к диагнозу и генетическому риску.
2. Медико-генетическое консультирование начинают с подробного сбора анамнеза, прежде всего семейного. Составляют и анализируют родословную. Тщательно обследуют больного члена семьи и выясняют особенности течения заболевания. Обследуют других членов семьи и назначают необходимые исследования. На основании полученных данных устанавливают диагноз. Постановка точного диагноза крайне важна для выбора тактики ведения беременности. Кроме того, в обязанности врача-генетика входит исследование плода после прерывания беременности и обследование новорожденных с пороками развития.
3. Генетический риск.
   1. Если известен тип наследования болезни и на основании анализа родословной установлены генотипы обоих родителей, можно рассчитать риск рождения больного ребенка. Например, если в семье родился ребенок с болезнью Тея—Сакса, риск рождения еще одного больного ребенка составляет 25%.
   2. Для аутосомно-рецессивных, аутосомно-доминантных и рецессивных заболеваний, сцепленных с X-хромосомой, риск рассчитывают в соответствии с законами Менделя, учитывая особенности течения заболевания. Например, наследование миопатии Дюшенна — рецессивное, сцепленное с X-хромосомой. Болеют практически исключительно мужчины. Если у женщины болен брат, а у ее родной сестры болен сын, риск того, что женщина гетерозиготная носительница, составляет 0,5. Однако, если у этой женщины родятся пятеро здоровых сыновей, риск того, что она гетерозиготная носительница, снизится до 0,55 = 0,03125.
   3. Риск полигенных и других болезней, наследование которых не подчиняется законам Менделя, оценивают с помощью таблиц эмпирического риска. Наследование большинства из них, например изолированных пороков (врожденные пороки сердца, расщелина губы, расщелина неба), хорошо изучено. Достоверность прогноза значительно зависит от точности диагноза.
   4. Следующий этап медико-генетического консультирования — выбор методов обследования и лечения. Независимо от того, насколько прост или сложен метод, окончательный выбор остается за супругами. Правильность их решения во многом зависит от доступности и полноты информации, полученной от врача.
4. Недирективное консультирование.
   1. Для того чтобы принимать правильные решения, супруги нередко повторно задают одни и те же вопросы о диагнозе, надежности и безопасности методов обследования. Врач должен поддерживать с супружеской парой хороший контакт, излагая информацию спокойно, в неофициальной манере и доступной форме.
   2. Врач не должен настаивать на принятии какого-либо определенного решения, навязывая свое мнение. Он лишь помогает супругам разобраться в ситуации и принять самостоятельное решение.
   3. Существуют многочисленные показания для медико-генетического консультирования (см. табл. 23.8), от их выявления во многом зависит, насколько своевременной будет диагностика наследственного заболевания и оценка генетического риска.

 Отправить ссылку другу